Kelly K. Nichols

科学の分野において､顕著な進歩がゆっくりとした慎重な足取りではなく､一足飛びに進むというのは滅多に ないことだ。しかし、そんな一足飛びの進歩がマイボーム腺機能不全（ MGD ）の分野､そして当然ドライアイ疾患の分野で今にも起こりそうな気配である。この国際マイボーム腺機能不全ワークショップの目標は 2 つの部分からなる。その第 1 が､健常時・疾病時でのマイボーム腺についてコンセンサスのある理解を構築することであり､第 2 がその知識をこの分野のさらに広い範囲に伝えることである。

この数年間にわたって､ドライアイに関する知識の量は拡大してきたが､マイボーム腺がドライアイに及ぼす 影響については重要な詳細や方向づけが欠けていることが明白になっている。非営利団体である Tear Film and Ocular Surface Society （ TFOS; http://www.tearfilm.org ）が､国際マイボーム腺機能不全ワークショップ（ www.tearfilm.org/mgdworkshop/
index.html ）を起ち上げた。好意的な企業スポンサーがこれに協力して､義務を伴わない助成金でワークショップの活動を支えている。その結果、会員が自発的に協力し て、立案､実行､基礎研究から応用分野におよぶ研究､そして自身の知見を世界のさまざまな会議において発表できるようになった。

目的

ドライアイワークショップ（ Dry Eye Workshop ､ DEWS ）や我々 MGD ワークショップなどの国際ワークショップが提供するコンセンサスの概要は､その時代を写し出すスナップ写真のようなものだ。臨床・応用分野・基礎分野の傑 出した研究に基づいた包括的な世界中の文献に加えて､新たな概念（報告書を洗練させていく作業過程の中できちんと理解されることが多い）もそこには含まれ ている。したがって本報告書は､健常時および疾病時のマイボーム腺についての最新かつ最も信頼できる要約となっている。そのため､運営委員会は次のような 目的を定めた：

• MGD の定義と分類についての最新の理解を確立する

• 健常時・疾病時のマイボーム腺の構造と機能についてエビデンスに基づいて評価する

マイボーム腺の脂質の構造および､分泌された脂質と涙液層のその他の成分との相互作用を慎重に検討する

• MGD の有病率と関連リスク因子を評価する

• MGD の診断､評価､重症度分類の方法を検討する

• MGD の管理と治療に関して､既存の推奨を評価し､診断／治療のアルゴリズムを提供する

• MGD の治療としての薬物介入に関する既存の臨床試験を評価し､今後の臨床試験のデザインについて推奨を行なう

• 今後の MGD 研究に関する推奨のエグゼクティブ・サマリーを作成する

作業過程

本ワークショップは、起ち上げられてから 2 年以上が経ち、世界から 50 名を超える専門家が参加した。運営委員会の第 1 回目の会合が 2008 年 11 月に開かれ､そこで分科委員会の委員長と委員が､それぞれの分野の専門性に基づいて選出された。選出後に、運営委員会と分科委員会は電話会議､スカイプ､ および個別の面談を通じて会合を行い､概要の草稿を作成し､執筆の分担を行い､分科委員会報告書の草稿を作成した。概要の草稿は､ 2009 年 5 月の眼科学会（ ARVO ）年次会議の後に開かれた MGD ワークショップの会合においてメンバーで検討した。その会合の後には作成された報告書草稿を､産業界連絡担当者も含むなるべく多くのメンバーの間で回覧し て検討した。寄せられた意見をそれぞれの分科委員会で再検討し､指摘を報告書に取り入れた。報告書草稿の「最終版」は､ 2010 年 4 月の会合時に､著作委員会（ writing committee ）が再検討した。著作委員会は､重複した分類が必要な場合に報告書間ですり合わせが求められる分野を特定した。この作業過程と､著作委員会の指導を受けた 分科委員会による改訂を経て､最終版の報告書が分科委員会に提出され､最終承認を受けた。運営委員会委員､著作委員会委員､分科委員会委員長､分科委員会 委員の一覧を Table 1 と 2 に示す。

大きな問題点と将来を見据えた見解

すべての分野の専門家からなるグループを作ることは、討論､賛成意見､反対意見の機会が得られることであ り､そのいずれもがそれぞれの分野を前進させるように働く。 MGD ワークショップの作業過程において､いずれの分科委員会もそれぞれのトピックにおいて論争を繰り広げた。主要な問題点を以下に挙げておく。また､複数の報 告書でみられる問題点もいくつかあり､そのことは MGD にはまだ充分には理解されていない重要なテーマがあることを示している。

MGD とドライアイ疾患の関係

MGD は、蒸発亢進型ドライアイの最も多い原因であると想定されており､涙液減少型ドライアイとも何らかの関連があると考えられている。ドライアイに関する概括 報告書では､ドライアイに関連する内因性因子として「マイボーム腺脂質欠乏」を想定している。この分野では現在､マイボーム腺はドライアイの病因の中で中 心となる要素であり､涙液層の蒸発状態に関与するということが分かっている。ほとんどの臨床医が現在､ドライアイの重症度分類を行う上で、眼瞼／マイボー ム腺評価を実施している。そこには「可変的に呈する（ variably present ） MGD 」から「頻繁に呈する（ frequent ） MGD 」、および分類の最重症段階にある「睫毛乱生､角質化､瞼球癒着」といった用語が用いられている。マイボーム腺の病態生理学の包括化は､マイボーム腺がド ライアイ疾患において重要な役割を果たしているというコンセンサスを示している。

まだ完全には明確になっていないとされることは､背景にある因果関係と､ドライアイの二項分類（涙液減少型か蒸発亢進型か）である。臨床的に見ると､患者はさまざまな程度の MGD に涙液減少型ドライアイを合併することがあるが､

現在受け容れられている 2 つのタイプのドライアイのうち蒸発亢進型ドライアイのほうが涙液減少型ドライアイよりはるかに多い頻度で合併するとされている。これを説明できる可能性を 持つ仮説の 1 つが､マイボーム腺の構造または機能（すなわち脂質の質と量）の異常がドライアイ疾患の主な寄与因子であるというものである。解決すべき重要問題をいくつ か以下に挙げるが､これらがすべてではない：

1. MGD はドライアイの主因になりうるのか？

2. 涙液減少型ドライアイと蒸発亢進型ドライアイは同時に存在しうるのか？　また､涙液減少型ドライアイで蒸発亢進型ドライアイが引き起こされうるのか？　その逆は？

3. MGD の診断と管理はドライアイの考え方の枠の中で行なうべきなのか？　それとも独立した病態として扱うべきなのか？

4. ドライアイの有病率の評価の際には、 MGD はドライアイとは別個の疾患と見なすべきなのか？　それともドライアイの枠組みの中に入れるべきなのか？

5. 症状に基づいたドライアイの定義で､涙液減少型ドライアイと､マイボーム腺の病態生理に関係するとされている蒸発亢進型ドライアイとが鑑別できるのか？

用語と定義

過去に報告された用語集が「望ましい専門用語」（ preferred terminology ）についての同意がなくても相互に使用可能であったことは、 MGD ワークショップの作業過程のかなり早い段階で明らかになった。 1980 年中頃には､「マイボーム腺機能不全」という用語とその定義が我々の注意を引き始めた。それ以来､マイボーム腺や眼瞼の疾患が関与する病態を臨床医や研究 者が記載するのに､後部眼瞼炎（ posterior blepharitis ）、マイボーム腺疾患（ meibomian gland disease ）、マイボーム腺炎（ meibomitis, meibomianitis ）、マイボーム腺機能不全（ meibomian gland dysfunction ）､ MGD （疾患や機能不全に言及していない）､マイボーム腺角結膜炎（ meibomian keratoconjunctivitis ）といった用語が用いられてきた。本報告書はこの分野をさらに発展させるために､ MGD の新しい定義を提示し､その他の用語について明確に定義を示す。

臨床転帰と臨床試験デザイン

ドライアイおよび用語に関する 2 つの問題の中核になるものが､適切な臨床診断と診断技術である。優れた定義とは疾患を適切に分類する能力があればこそだが､ドライアイの場合と同様に､ MGD にもゴールドスタンダードとなる診断検査に対する同意はない。新たに登場してきた技術､生化学分析法（リピドミクスとプロテオミクス）､ならびに眼瞼とマ イボーム腺の個々のパラメータさらにドライアイと MGD を合併する臨床症状に対して改良された臨床グレード分類の体系化を､今後の探索と妥当性検証の対象にする必要がある。重要な疑問点としては次のものがあ る：

MGD の診断検査のゴールドスタンダードは開発可能か？　臨床での単一の主観的パラメータ（例えばマイボーム腺圧出性や脂質 [meibum] の質など）または客観的パラメータ（例えば涙液の浸透圧）で､眼表面疾患のサブカテゴリーの鑑別が可能だろうか？

2. 眼瞼またはマイボーム腺のパラメータの中で､経時的変化や治療による変化を適切に反映するものはあるのか？　生化学・生理学的測定値（バイオマーカー）で変化を示すことができるのか？

3. 臨床試験で MGD を適切に診断するためには検査一式が必要か？　登録／除外基準および臨床転帰を決定するためにはどのような検査をいれるべきか？

4. MGD の個々の検査または検査一式において標準化された検査プロトコールの開発､妥当性検証､適用は可能か？

さらに､ MGD の進行を含めた自然経過が分かっていないと､どの臨床所見が自然の加齢変化であって､どの所見が疾患を示しているのかを判断することが依然として難しいま まである。特に重要なのは､分科委員会により、 MGD 臨床試験のデザインも含めて､ MGD の定義､検出､管理､監視の方法をさらに明確にするために病態の自然経過に関する研究が推奨されたことである。分科委員会での主な必要事項として､ MGD ､ドライアイ､その他の眼表面病態の臨床転帰の標準化が検討されている。

分科委員会での個々の異論

それぞれの分科委員会において､異論のある問題について討論されたり､全員でのコンセンサスが得られてい ない場合は､その分野において同意もしくは解決に至るにはさらなる研究や知識が必要であることを示す指標であることが多い。（分科委員会にとって）外部の ワークショップ参加者による報告書の論評も､不一致点の指標になる。また､報告書のほとんどの部分で同意が示されるならば､委員会で争われた分野をその報 告書の中で認識することが重要である。複数あるこうした問題の一部を､以下の節で分科委員会ごとに取り上げる。

定義と分類 　前述したように､用語に関するコンセンサスが得られて おらず､実用的な定義と分類の体系が必要であることが､この分科委員会の背景にあることが示された。分科委員会は､これまでの多大な貢献を認識しつつ､ MGD 分野における今後の臨床・基礎研究のための新しい定義と分類の体系を用いて基準点を作成した。

解剖と病態生理 MGD は 100 年以上前から病態として記載されているが､その病因は依然として論争の対象である。 MGD の病因に関する有意義なエビデンスが分科委員会から報告されたが､全身と眼の寄与についてはまだ完全には分かっていない。その上､マイボーム腺構造が変化 することでマイボーム腺脂質が変化するのかどうか､その過程が途中で止まることや回復することがあり得るのかどうかもはっきりしていない。マイボーム腺に おける炎症と感染の有無について､ MGD の病因と病態発生に関係するかどうかの積極的な議論と､今後の研究が必要である。

脂質 　脂質の産生とそれに続く meibum としての眼瞼への供給､および meibum と涙液層との相互作用については､臨床レベルでおおむね理解されている。しかし､脂質産生過程および涙液層における個々の化学的・生化学的相互作用につい てはほとんど理解が進んでいない。より新しい技術によって､脂質の分子構造・物理構造は判明できるが､脂質計測に関して最も議論の多い問題は､かつては涙 液層の安定性の維持にきわめて重要と考えられていたリン脂質成分である。脂質産生は全分泌性であるため､ meibum の中にリン脂質が検出されることが想定されるが､ meibum の評価に現在用いられている技術である質量分析では､ meibum 中に比較的低レベルのリン脂質しか示すことができない。また､健常時と疾病時との差を評価するためには､脂質プロファイルを統計的に比較する方法も必要で ある。

疫学 　概して、 MGD とドライアイ疾患の自然経過は確立されていない。そのため､疾患の病因､重症度ごとの症候の現われ方､疾患の進行に関する基礎的理解については未だ明らか になっていない。有病率をより詳しく評価し､発症率を決定し､ドライアイのサブタイプごとの差を評価するためには､一般住民に対する疫学調査が必要であ る。コンタクトレンズ装用､投薬､ホルモン状態など、原因となる可能性がある要因の影響についても今後探索する必要がある。また MGD に特化した調査手法と臨床データの分類解析の手法も､その妥当性と再現性が不明であり､開発する必要がある。

診断と管理 　歴史的に MGD の評価を行なってきたのは､主に臨床研究と基礎研究の現場であるが､診療現場においては見逃されたり､過少診断されることが多かった。本報告書を作成する 際にも､診断委員会と管理委員会は研究と臨床の両方で応用できるアルゴリズムを必死の努力によって作り出した。一人一人の委員は対立する立場から作業に取 り組み､また、できる限りすり合わせをした。その努力により､臨床所見のグレード分類と臨床管理手法の適切な組み合わせに関して、専門家の間で意見が割れ るものがいくつか明らかになった。いずれのシナリオにおいても､エビデンスを根拠とする重症度ごとの治療法の研究が､コンセンサスを得るために必要であ る。

臨床試験 　臨床試験の報告書には､ MGD の臨床試験 26 本が取り上げられているが､そのほとんどが小規模であり､ランダム化・対照設定・盲験化の少なくともどれかが欠けていた。広く受け容れられる用語を用いた MGD の診断基準を確立して､新規ないし既存の治療法の評価を可能にし､試験間での比較ができるようにするためには､さらなる研究が必要である。単独およびドラ イアイ疾患と合併する MGD を臨床的・生物学的に評価する新しい手法が､この分野を進めるのに必要である。

この作業過程は､関わった者全員にとって非常に大きな経験となった。委員会のメンバーが多大な時間をかけ て文献を渉猟し､報告書を執筆､検討したことは容易に見過ごされてしまう可能性がある。したがって､本報告書の作成に携わった諸氏には､激励､知識､作業 過程への見通しを与えてくれたことに心から感謝を述べたい。本報告書がこの分野の成果を次の段階へと推し進めるのに必要なフレームワークとなり､研究のヒ ントになって､数年のうちに世界の MGD 患者の臨床ケアに役立つことを期待している。

謝辞

本ワークショップ参加者は､ワークショップ実現のため資金調達にご尽力くださったことに対して､ TFOS 会長である Amy Gallant Sullivan 氏（米国）に感謝する。 Laboratoires Théa ､ Pfizer ､ Inspire ､ Bausch & Lomb ､ TRB Chemedica ､参天製薬､ Allergan ､ Alcon ､ Johnson & Johnson ､ Advanced Vision Research ､千寿製薬､ CIBA Vision ､ SOOFT Itali の各社には､義務を伴わない助成金援助に対して感謝する。

献辞

本ワークショップ報告書は､我々の仲間である Jeffrey P. Gilbard, MD と､マイボーム腺機能不全の分野の過去・現在・未来のすべての研究者たちに献呈する。

APPENDIX

Disclosures

Steering Committee:

M. Dogru , (None)

G.N. Foulks , Alcon (F, C), Bausch and Lomb (C), Inspire Pharmaceuticals (F, I, C), Insite (C), Merck (C), Otsuka (C), Pfizer (C), Rigel (C), Santen (C), TearLab (F, C)

B. Glasgow , (None)

M.A. Lemp, TearLab (I, C), Inspire (C), Novagali (C)

K.K. Nichols (chair) , Alcon (F, C, R), Allergan (C, R), Inspire (F, C, R), Pfizer (F, C), TearLab (F, C)

D.A. Sullivan , Alcon (F), Pfizer (C), Singularis (C, P), TearLab (C)

R.M. Sullivan, (None)

K. Tsubota , Cept Corp (P), Kissei (F), Kowa (F), Otsuka (F), Rainbow Opticals (P), R-tech Ueno (F), Santen (F, R), Wakasa Seikatsu (F)

Consultant: A.J. Bron , Acucela (C), Actelion Pharma (C), Alcon (ARI meeting) (C), Altos (C), A.O. Pharma (C), Bausch & Lomb (C), Clinact (C), F2G Discovery (C), Novagali (C), Novaliq (C), OcuSense/TearLab (I, C), Otsuka (C), Pfizer (C), Takeda (C)

Definition and Classification Subcommittee:

J.M. Benitez del Castillo , Alcon (C), Allergan (C), Laboratoires Théa (C)

J.P. Craig , (None)

S. Den , (None)

G.N. Foulks , Alcon (F, C), Bausch and Lomb (C), Inspire Pharmaceuticals (F, I, C), Insite (C), Merck (C), Otsuka (C), Pfizer (C), Rigel (C), Santen (C), TearLab (F, C)

J.P. McCulley , Alcon (F, C), unrestricted grant from the Research to Prevent Blindness (F)

J.D. Nelson (co-chair) , Pfizer (F, C, R)

J. Shimazaki (co-chair) , (None)

Anatomy, Physiology, and Pathophysiology Subcommittee:

E. Knop (chair) , (None)

N. Knop , (None)

T. Millar , Alcon (F), Allergan (F)

H. Obata , (None)

D.A. Sullivan , Alcon (F), Pfizer (C), Singularis (C, P), TearLab (C)

Tear Film Lipids and Lipid–Protein Interactions in Health and Disease Subcommittee:

S. Barbarino , (None)

I. Butovich , Alcon (F), Pfizer, (C)

D. Borchman , (None)

B. Glasgow , (None)

M.A. Lemp , TearLab (I, C), Inspire (C), Novagali (C)

K.B. Green-Church (chair) , (None)

F.P. Paulsen , (None)

M. Willcox , Abbott Medical Optics (C), Alcon (C), Allergan (C), Bausch & Lomb (C), CIBA Vision (C)

Epidemiology of, and Associated Risk Factors for, Meibomian Gland Dysfunction Subcommittee:

J.J. Nichols , (None)

K.K. Nichols , Alcon (F, C, R), Allergan (C, R), Inspire (F, C, R), Pfizer (F, C), TearLab (F, C)

E.B. Papas , Abbott Medical Optics (F), Alcon (F), Allergan (F), Bausch & Lomb (F), Ciba Vision (F)

D.A. Schaumberg (chair) , Alcon (C), Allergan (C), Inspire (C), SARcode (C), Mimetogen (C), Eleven Biotherapeutics (C), Pfizer (F)

L. Tong , (None)

M. Uchino , (None)

Diagnosis Subcommittee:

S. Amano , Topcon (P)

R. Arita , Topcon (P)

M. Dogru , (None)

D.R. Korb , TearScience (C, P)

J.R. Paugh , Alcon (F)

E.I. Pearce , (None)

A. Tomlinson (chair) , TearLab (C, R)

R. Yee , SeeFit (I), Alcon (C), Allergan (C), Inspire (C), Johnson & Johnson (C), MicroEnvironmental Glasses (P), MD Anderson Foundation (R)

N. Yokoi , (None)

Management and Treatment of Meibomian Gland Dysfunction Subcommittee:

C. Baudouin, Allergan (F, C), Alcon (F, C), Laboratoires Théa (F, C), Merck (F, C), Novagali Pharma (F, C), Pfizer (F, C), Santen (F, C)

G. Geerling (chair), Alcon (C), Bausch & Lomb (C), Pfizer (C), Roche (C), TearLab (C)

E. Goto, (None)

Y. Matsumoto, Laboratoires Théa (C), Novagali (C), Santen (F), TearLab (I)

K.K. Nichols, Alcon (F, C, R), Allergan (C, R), Inspire (F, C, R), Pfizer (F, C), TearLab (F, C)

T. O'Brien, Alcon (C), Allergan (C), Abbott Medical Optics (C), Bausch & Lomb (C), Inspire (C), Ista (C), Santen (C), Vistakon (C)

M. Rolando, Alcon (F), Alfa Intes (F), Allergan (F), Bausch & Lomb (F), Laboratoires Théa (F), Medivis (F), Pfizer (F), SIFI (F), SpA (F), Tubilix Italia (F), Visufarma (F)

J. Tauber, Alcon (C), Allergan (C), Inspire (C)

K. Tsubota, Cept Corp (P), Kissei (F), Kowa (F), Otsuka (F), Rainbow Opticals (P), R-tech Ueno (F), Santen (F, R), Wakasa Seikatsu (F)

Clinical Trials Subcommittee:

E.K. Akpek , Allergan (F), Inspire (F, C), BioLux (C), Pfizer (F, C), SICCA (F)

P. Aragona , (None)

P.A. Asbell (chair) , Inspire (F, C), Aton (C), Pfizer (C), Bausch & Lomb (C, R), Johnson & Johnson (C), Vindico (C), Greater NY Ophthalmology Lecture Series (C), Merck (C), Santen (C, R), Otsuka (C), Women in Ophthalmology (C)

R. Dana , (None)

M.A. Lemp , TearLab (I, C), Inspire (C), Novagali (C)

K.K. Nichols , Alcon (F, C, R), Allergan (C, R), Inspire (F, C, R), Pfizer (F, C), TearLab (F, C)

F.J. Stapleton , (None)

K. Wickström , (None)

Government support:

I. Butovich : NIH R01 EY019480

B. Glasgow : NIH NEI R01 EY11224

K.B. Green-Church : NIH NEI R01 EY015519

E. Knop : DFG KN 317/11

N. Knop : DFG KN 317/11

J.P. McCulley : Core Grant 1P30EY02079901; CORE GRANT FOR VISION RESEARCH (Account # 36353)

J.J. Nichols : NIH NEI R01 EY015519, NIH NEI R01 EY017951

K.K. Nichols : NIH NEI R01 EY015519, NIH NEI R01 EY017951, NIH NEI 5R34 EY017626

F.P. Paulsen : DFG Grant BR3681/2-1

D.A. Sullivan : NIH NEI R01 EY05612

M. Willcox : Australian Research Council Grant LP0989883 and a Cooperative Research Centres grant Vision CRC