Le lenti a contatto interagiscono con alcune delle aree più innervate del corpo, come la cornea, il margine della palpebra e, in misura inferiore, la congiuntiva. Pertanto non c'è forse da sorprendersi che l'occhio sia in grado di percepire la presenza della lente a contatto e a volte di reagire a essa. I nervi sensoriali (o afferenti) (ossia quelli che reagiscono agli stimoli del "dolore"), provenienti dalla regione oftalmica e dalla regione mascellare del ganglio trigemino, danno origine a numerose terminazioni nervose intraepiteliali, alcune delle quali possono estendersi all'interno della superficie oculare anche per alcuni micrometri. I nervi sensoriali corneali consistono in recettori polimodali (in grado di rispondere a stimoli nocivi o quasi nocivi di natura meccanica, termica e chimica e all’azione di una grande varietà di mediatori infiammatori), meccano-nocicettori (che rispondono a forze meccaniche di magnitudo vicina a quella richiesta per danneggiare le cellule dell'epitelio corneale) e termorecettori attivati dal freddo (che reagiscono ai cali di temperatura prodotti dall'evaporazione delle lacrime sulla superficie corneale, o all'applicazione di soluzioni fredde e iperosmolari). L'attivazione di questi nocicettori avviene attraverso specifici canali ionici, ma non sembra esserci una relazione lineare tra l'attivazione dei canali e il fastidio associato alle lenti a contatto.

La propagazione post-recettoriale del segnale nervoso sensoriale parte dalla fonte, attraversa il ganglio trigemino e termina in molteplici aree spazialmente discrete lungo l'asse rostro-caudale del complesso sensitivo trigemino-tronco encefalico (TBSC) del sistema nervoso centrale. In questa regione, i nervi sensoriali terminano soprattutto nell'aspetto ventrale della regione di transizione tra la porzione caudale interpolare del nucleo trigeminale spinale e la porzione caudale della stessa regione (Vi/Vc) oppure in corrispondenza della giunzione spino-midollare (Vc/C1). Le prove indicano che i neuroni sensoriali oculari in Vi/Vc o Vc/C1 hanno funzioni diverse nell'omeostasi e sensibilità oculare. L'essiccazione o la rilevazione del freddo sulla superficie oculare stimolano solamente la regione Vi/Vc. La resezione del tratto trigeminale spinale nella regione Vi/Vc elimina il senso di dolore derivante dalla stimolazione corneale, ma permane comunque una sensazione di contatto sulla cornea. Il blocco farmacologico della sola regione Vi/Vc previene la lacrimazione riflessa prodotta dalla stimolazione chimica della superficie oculare. Le proiezioni ascendenti dai neuroni di secondo ordine del TBCS ai centri celebrali superiori non sono del tutto note e non esistono di studi di rilevamento sistematici, benché la natura complessa di molte percezioni oculari, come secchezza, sensazione di occhio sabbioso, prurito, irritazione e affaticamento, indichi la presenza di interazioni attraverso canali psicofisici multipli che richiedono un'integrazione nei centri cerebrali superiori.

L'uso di lenti a contatto potrebbe o meno alterare la densità, la tortuosità, la diramazione, lo spessore o la riflettività delle fibre nervose. I grandi cambiamenti nella morfologia del plesso nervoso sub-basale corneale durante l'uso delle lenti per l'ortocheratologia (OK) aumentano la soglia di sensibilità. Cambiamenti della sensibilità corneale associati all'uso di lenti a contatto sono stati largamente riportati, ma non è noto il meccanismo a essi soggiacente; inoltre è possibile che i risultati degli studi dipendano molto dal tipo di strumento utilizzato per testare la sensibilità. Il fatto che lo stimolo pneumatico tattile della cornea dopo l'uso di lenti a contatto morbide sia ridotto, ma che non si verifichi nessun cambiamento associato nei sintomi di fastidio durante l'uso delle lenti, indica che la risposta al contatto della cornea e, di conseguenza, la propagazione dello stimolo attraverso la regione Vc/C1 non è collegata al CLD. Ciò potrebbe quindi implicare che le differenze di osmolarità e raffreddamento vengono rilevate attraverso la regione Vi/Vc. Un'ipotesi alternativa, ma non necessariamente incompatibile con la precedente, è la possibilità di una stimolazione meccanica dei nocicettori nella regione del lid wiper palpebrale. È possibile che durante l'uso della lente si verifichi la stimolazione di un'infiammazione subacuta della superficie oculare e che i nervi siano in grado di rispondere alla produzione di una varietà di mediatori infiammatori, compreso le citochine e i metaboliti dell'acido arachidonico. I neurotrasmettitori chiave coinvolti nella trasmissione delle sensazioni oculari nella cornea e nella congiuntiva umana sono stati identificati come sostanza P e CGRP (peptide correlato al gene della calcitonina). Nessuna variazione dei livelli lacrimali di sostanza P è stato rilevato in un gruppo di portatori di lenti a contatto rispetto ai non portatori, il che potrebbe indicare che la sostanza P non ha nessun ruolo nel CLD. Non sono state riportate variazioni del CGRP. Al contrario, pare che nel CLD si registri un aumento dell'attivazione del fattore di crescita nervosa delle neurotrofine (NGF). Dal momento che l'NGF è coinvolto nella sopravvivenza e nel mantenimento dei neuroni simpatici e sensoriali, l'aumento della sua attivazione indica che i nervi subiscono un danno (e quindi necessitano di una dose extra di NGF per la riparazione) o sono alterati in altri modi durante il CLD.

È necessario condurre molte più ricerche per arrivare a un profilo generale della neurobiologia del CLD. Con una migliore integrazione della ricerca nell'ambito del sistema nervoso periferico e centrale, con osservazioni dei cambiamenti strutturali/morfologici dei nervi, la biochimica del sistema potrebbe risultare utile nella comprensione del CLD. Un importante primo passo potrebbe essere quello di progettare esperimenti volti a stabilire quale tessuto (per esempio, il margine corneale o palpebrale) è l'area sensitiva primaria del CLD.