Las lentes de contacto interactúan con algunas de las zonas más densamente inervadas del cuerpo, tales como la córnea, el borde del párpado, y en menor medida, la conjuntiva, por lo que quizás no es sorprendente que, a veces, el ojo pueda detectar y reaccionar con la presencia de la lente de contacto. Los nervios sensoriales (aferentes) (es decir, aquellos que reaccionan a los estímulos de "dolor''), que se derivan de las regiones oftálmica y maxilar del ganglio del trigémino, dan lugar a numerosas terminaciones intraepiteliales, algunas de las cuales pueden extenderse hasta tan solo un pocos micrómetros de la superficie ocular. Los nervios sensoriales de la córnea consisten en receptores polimodales (que puede reaccionar a la energía mecánica casi nociva o nociva, calor, frío, productos químicos irritantes, y a una gran variedad de mediadores de la inflamación), mecano-nociceptores (que responden a las fuerzas mecánicas de una magnitud similar a la requerida para dañar las células epiteliales de la córnea), y termo receptores sensibles al frío (que reaccionan a las caídas de temperatura producidas por la evaporación de las lágrimas en la superficie de la córnea, o la aplicación de soluciones frías y hiperosmolares). La activación de estos nociceptores sucede a través de los canales de iones específicos; sin embargo, no parece haber ninguna relación lineal entre la activación del canal y la las molestias ocasionadas por las lentes de contacto.

La propagación a nivel postreceptor de la señal nerviosa sensorial viaja desde la fuente a través del ganglio del trigémino para terminar en múltiples zonas espacialmente discretas a lo largo del eje rostrocaudal del complejo sensorial tronco cerebral del trigémino (TBSC, por sus siglas en inglés) del sistema nervioso central. En esta región, los nervios sensoriales terminan principalmente en el aspecto ventral de la región de transición entre el interpolar caudal del núcleo espinal del trigémino y caudalis de la misma región (Vi/VC) o en la unión de la medula espinal (Vc/C1). La evidencia sugiere que las neuronas sensoriales oculares en Vi/Vc o Vc/C1 cumplen diferentes funciones en la homeostasis y la sensación ocular. La sequedad o la detección de frío en la superficie ocular estimula solamente la región Vi/Vc. La transección del tracto espinal del trigémino en Vi/Vc elimina la sensación de dolor a la estimulación de la córnea, pero se mantiene la sensibilidad al tacto de la córnea. El bloqueo farmacológico de sólo Vi/Vc impide el lagrimeo reflejo provocado por la estimulación química de la superficie ocular. Las proyecciones ascendentes de neuronas oculares de segundo orden en el TBSC a los centros superiores del cerebro no se conocen bien y no se ha publicado ningún estudio sistemático de mapeo, a pesar de que la naturaleza compleja de muchas percepciones oculares, como la sequedad, sensación de arenilla, picor, irritación y fatiga, sugiere interacciones a través de múltiples canales psicofísicos que requieren la integración de los centros superiores del cerebro.
El uso de lentes de contacto puede, o no, alterar la densidad, tortuosidad, ramificación, dilatación, grosor o reflectividad de las fibras nerviosas. Los grandes cambios en la morfología de los nervios del plexo subbasal en la córnea durante el uso de lentes en la ortoqueratología (Orto-K) aumentan el umbral de sensación. Los cambios en la sensibilidad corneal con el uso de lentes de contacto se han reportado ampliamente, pero se desconoce el mecanismo subyacente, y los resultados de los estudios pueden ser muy dependientes del tipo de instrumento que se utiliza para comprobar la sensibilidad. El hecho de que el estímulo táctil/neumático de la córnea, después del uso de la lente de contacto blanda, se reduzca, pero no haya cambios asociados en los síntomas de molestias durante el uso de las lentes, sugiere que la respuesta al tacto en la córnea, y, por lo tanto, la propagación del estímulo a través de Vc/C1, no esté asociada con la CLD. Por lo tanto, lo que sí podría estar implicado es el enfriamiento y la diferencia de osmolalidad detectadas a través de la región Vi/Vc. Una hipótesis alternativa, pero no necesariamente excluyente, es la posibilidad de la estimulación mecánica de los nociceptores durante el parpadeo. Se puede producir estimulación de la inflamación subaguda de la superficie ocular durante el uso de lentes, y los nervios pueden responder a la producción de una variedad de mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas y metabolitos del ácido araquidónico. Los neurotransmisores clave que participan en la transmisión de sensaciones oculares en la córnea y la conjuntiva humana se han identificado como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por sus siglas en inglés). No se encontraron cambios en los niveles de la sustancia P en la lágrima en un grupo de usuarios de lentes de contacto en comparación con no usuarios, lo que puede indicar que no existe relación entre la sustancia P y la CLD. No se informaron cambios en el CGRP. Por el contrario, el factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés) neurotrofina, parece estar sobre-regulado en la CLD. Como el NGF está implicado en la supervivencia y el mantenimiento de las neuronas simpáticas y sensoriales, su sobre-regulación sugiere que los nervios o bien están siendo dañados (y por lo tanto necesitan NGF extra para la reparación), o están siendo alterados de otras maneras durante la CLD.

Se necesita llevar a cabo mucha más investigación para garantizar un cuadro integral de la neurobiología de la CLD. Una mejor integración de la investigación desde el sistema nervioso periférico y central, con observaciones sobre la morfología/cambios estructurales del nervio y la bioquímica del sistema sólo pueden ser beneficioso para nuestra comprensión de la CLD. Un primer paso importante sería el diseño de experimentos que ayuden a determinar qué tejido (por ejemplo, la córnea o el borde del párpado) es la ubicación sensorial primaria de la CLD.