Les lentilles de contact interagissent avec certaines zones du corps les plus innervées, comme la cornée, le bord libre de la paupière, et dans une moindre mesure, la conjonctive ; il n’est donc pas étonnant que l’œil puisse détecter et même parfois réagir à la présence d’une lentille de contact. Les nerfs sensoriels (afférents) (c’est-à-dire ceux qui répondent aux stimuli « douleur ») qui proviennent des régions ophtalmiques et maxillaires du ganglion de Gasser, donnent lieu à de nombreuses terminaisons intra-épithéliales, dont certaines peuvent s'étendre à l’intérieur de quelques micromètres de la surface oculaire. Les nerfs sensoriels de la cornée sont constitués de récepteurs polymodaux (qui peuvent réagir à l'énergie mécanique quasi-nocive ou nocive, à la chaleur, au froid, aux produits chimiques irritants, et à un large éventail de médiateurs de l'inflammation), de mécano-nocicepteurs (qui répondent à des forces mécaniques d’une amplitude proche de celle requise pour endommager les cellules épithéliales de la cornée), et de thermorécepteurs sensibles au froid (qui réagissent à la baisse de température causée par l'évaporation des larmes sur la surface de la cornée, ou à l’application des solutions froides et hyper-osmolaires). L'activation de ces nocicepteurs se fait par l'intermédiaire des canaux ioniques spécifiques, mais il ne semble y avoir aucune relation linéaire entre l'activation du canal et l’inconfort en lentilles de contact.

La propagation du signal post-récepteur du nerf sensoriel se fait à partir de la source, puis à travers le ganglion de Gasser avant de finir en plusieurs zones spatialement séparées, le long de l'axe rostro-caudal du complexe sensoriel trigéminal du tronc cérébral du système nerveux central. Dans cette région, les nerfs sensoriels se terminent essentiellement dans la face ventrale de la région de transition entre le noyau interpolaris et le noyau caudalis (Vi / Vc) ou à la jonction spino-médullaire (Vc/C1). Les preuves suggèrent que les neurones sensoriels oculaires à Vi/Vc ou Vc/C1 servent des fonctions différentes dans l'homéostasie et les sensations oculaires. L’assèchement ou la détection du froid à la surface oculaire stimulent la région Vi/Vc, et seulement cette zone-là. La section du trijumeau spinal à Vi/Vc élimine la sensation de douleur lors de la stimulation de la cornée, bien qu’un sens du toucher cornéen persiste. Le blocage pharmacologique de Vi/Vc empêche le larmoiement réflexe évoqué par stimulation chimique de la surface oculaire. Les projections ascendantes, des neurones oculaires de second-ordre dans le cavum trigéminé jusqu’aux centres supérieurs du cerveau ne sont pas bien connus et aucune typologie du système n’a été rapportée, même si la nature complexe de plusieurs perceptions oculaires, tels que la sécheresse, la sensation de corps étranger, les démangeaisons, l’irritation, et la fatigue, suggèrent des interactions à travers de multiples canaux psychophysiques qui nécessitent l'intégration dans les centres cérébraux supérieurs.

Le port de lentilles de contact peut éventuellement modifier la densité des fibres nerveuses, la tortuosité, l’arborisation, l'épaisseur, ou la réflectivité. Les grands changements dans la morphologie du plexus sub-basal des nerfs dans la cornée pendant l’orthokératologie (OK) élèvent le seuil de sensation. Les variations de la sensibilité cornéenne avec le port de lentilles de contact ont été largement discutées, mais le mécanisme sous-jacent n'est pas connu, et les résultats des études peuvent être très dépendants du type d'instrument utilisé pour tester la sensibilité. Le fait que le stimulus tactile/pneumatique de la cornée après le port de lentilles de contact souples soit réduit, mais qu’il n’y ait pas de changements associés aux produits concernant les symptômes d’ILC, suggère que la réponse au toucher de la cornée, et par conséquent, la propagation du stimuli au travers de Vc/C1, n'est pas associée à l’ILC. Cela peut alors impliquer des refroidissements, des différences d'osmolarité détectées dans la région Vi/Vc. Une autre hypothèse est la possibilité d'une stimulation mécanique des nocicepteurs dans la région de la zone de frottement de la paupière (lid wiper).

La stimulation de l'inflammation subaiguë de la surface oculaire pendant le port de lentilles peut se produire, et les nerfs peuvent répondre à la production d'une variété de médiateurs inflammatoires, y compris les cytokines et les métabolites de l'acide arachidonique. Les neurotransmetteurs clés impliqués dans la transmission des sensations oculaires dans la cornée et de la conjonctive humaine ont été identifiés comme la substance P et le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP). Aucun changement dans les niveaux de substance P de larmes n’a été remarqué dans un groupe de porteurs de lentilles de contact par rapport à des non porteurs, ce qui semble indiquer que la substance P ne joue aucun rôle dans l’ILC. Aucun rapport sur les changements liés à CGRP n’a été trouvé. A l'inverse, le facteur de croissance neurotrophique (NGF) semble être régulé à la hausse dans l’ILC. Etant donné que le NGF est impliqué dans la survie et le maintien des neurones sympathiques et sensoriels, sa régulation à la hausse suggère que soit les nerfs sont endommagés, (et dans ce cas, nécessitent un NGF supplémentaire pour être réparés), soit ils ont été modifiés par d'autres moyens pendant l’ILC. Beaucoup plus de recherches doivent être effectuées pour permettre une revue complète de la neurobiologie de l’ILC. Une meilleure intégration de la recherche dans le système nerveux périphérique et central, avec des observations des changements structurels ou morphologiques, et la biochimie du système ne peuvent être que bénéfiques pour notre compréhension de l’ILC. Une première étape importante serait de mettre en place des expériences pour déterminer quel tissu (par exemple, de la cornée ou du bord libre) est l'emplacement sensoriel primaire de l’ILC.