Lenzen komen in contact met enkele van de meest geïnnerveerde delen van het lichaam, zoals de cornea, de ooglidrand en in mindere mate de conjunctiva, en het hoeft dan misschien ook niet te verbazen dat het oog de aanwezigheid van de contactlens kan detecteren en er soms ook op kan reageren. De sensibele (afferente) zenuwen (d.w.z. de zenuwen die reageren op pijnprikkels), die afstammen van de oftalmische en maxillaire delen van de ganglion trigeminale, zorgen voor tal van intra-epitheliale zenuwuiteinden, waarvan sommige tot op een paar micrometer van het oogoppervlak kunnen komen. De sensibele zenuwen van de cornea bestaan uit polymodale receptoren (die kunnen reageren op bijna-schadelijke of schadelijke mechanische energie, hitte, koude, chemische irritantia, en een grote verscheidenheid ontstekingsmediatoren), mechanosensorische nociceptoren (die reageren op mechanische prikkels van een kracht dicht bij de kracht waarbij corneale epitheelcellen beschadigd worden), en koudegevoelige thermosensorische receptoren (die reageren op dalende temperaturen ten gevolge van verdamping van tranen op het hoornvliesoppervlak, of het gebruik van koude en hyperosmolaire oplossingen). De activering van deze nociceptoren gebeurt via specifieke ionenkanalen, maar er lijkt geen lineaire relatie te zijn tussen kanaalactivering en discomfort bij lenzen.
Van de receptor komt het signaal van de sensorische zenuw langs de ganglion trigeminale terecht in meerdere spatieel discrete zones langs de rostrocaudale as van het trigeminale sensoriële complex van de hersenstam (trigeminal brainstem sensory complex, TBSC) van het centrale zenuwstelsel. In deze regio eindigen de sensibele zenuwen voornamelijk in het ventrale aspect van het overgangsgebied tussen het interpolaris deel en caudalis deel van de nucleus spinalis nervi trigemini (Vi/Vc) of de scheiding tussen het ruggenmerg en de medulla oblongata (Vc/C1). Bewijs lijkt erop te wijzen dat oculaire sensorische neuronen in Vi/Vc of Vc/C1 verschillende functies dienen in de oculaire homeostase en sensatie. Drogen of koudegevoel op het oogoppervlak prikkelt enkel de Vi/Vc-regio. Transsectie van de tractus spinalis trigeminus aan Vi/Vc elimineert de waarneming van pijn bij stimulatie van de cornea, maar er blijft een waarneming van de aanraking van de cornea. Farmacologisch blokkeren van enkel Vi/Vc voorkomt de reflex-lacrimatie opgewekt door chemische stimulering van het oogoppervlak. De ascenderende projecties van oculaire tweede-orde neuronen in de TBSC naar hogere hersencentra zijn niet goed bekend en er werden geen systematische mapping-studies gepubliceerd, hoewel de complexe aard van veel van de oculaire percepties, zoals droogheid, zanderigheid, jeuk, irritatie en vermoeidheid, wijzen op interacties tussen meerdere psychofysieke kanalen waarvoor integratie in hogere hersencentra nodig is.
Het dragen van contactlenzen heeft misschien wel, misschien niet gevolgen voor de dichtheid, tortuositeit, vertakking, kraalvorming, dikte of reflectiviteit van zenuwvezels. De grote veranderingen in de morfologie van de subbasale veneuze plexus in de cornea tijdens het dragen van lenzen voor orthokeratologie (OK) verhoogt de gevoelsdrempel. Veranderingen in de gevoeligheid van de cornea bij het dragen van lenzen werden reeds vaak gemeld, maar er is geen duidelijkheid over het onderliggende mechanisme, en de resultaten van onderzoeken kunnen sterk afhankelijk zijn van het type instrument dat wordt gebruikt voor het meten van de gevoeligheid. Het feit dat de tactiele/pneumatische prikkeling van de cornea na het dragen van zachte contactlenzen minder is, maar dat niet gepaard gaat met veranderingen in de symptomen van discomfort bij het dragen van lenzen, suggereert dat de reactie op aanraking van de cornea, en bijgevolg de propagatie van de prikkel via Vc/C1, geen verband houdt met CLD. Dit kan dan de verschillen in koeling, osmolaliteit impliceren via het Vi/Vc-gebied. Een andere hypothese, die de andere niet noodzakelijk uitsluit, is de mogelijkheid van mechanische stimulatie van de nociceptoren in het deel dat door de oogleden met traanfilm wordt bedekt (‘lid wiper’-gebied). Stimulatie van subacute ontsteking van het oogoppervlak tijdens het dragen van lenzen kan optreden, en zenuwen kunnen reageren op de productie van verscheidene ontstekingsmediatoren, waaronder cytokines en metabolieten van arachidonzuur. De belangrijkste neurotransmitters die een rol spelen in de transmissie van oogprikkels in de menselijke cornea en conjunctiva werden geïdentificeerd als substantie P en calcitonine-gen-gerelateerde peptide (calcitonin gene-related peptide, CGRP). Bij een vergelijking van een groep lensdragers met een groep niet-dragers, werden geen verschillen vastgesteld in de concentraties substantie P in traanvocht, wat erop kan wijzen dat substantie P geen rol speelt bij CLD. Er werden geen rapporten gevonden die melding maken van veranderingen in de CGRP. Bij de neurotrofine zenuwgroeifactor (nerve growth factor, NGF) daarentegen blijkt er opregulatie te zijn bij CLD. Daar NGF een rol speelt bij het helpen overleven en onderhouden van sympathische en sensorische neuronen, kan deze opregulatie erop wijzen dat zenuwen ofwel worden beschadigd (en dus meer NGF nodig hebben om te herstellen) of op andere manieren worden gewijzigd tijdens CLD.
Er dient veel meer onderzoek gedaan te worden om tot een alomvattend overzicht van de neurobiologie van CLD te komen. Een betere integratie van het onderzoek naar het perifeer en centraal zenuwstelsel, met observaties van morfologische/structurele veranderingen van zenuwen en de biochemie van het systeem, kan alleen maar goed zijn voor ons begrip van CLD. Een belangrijke eerste stap zou erin bestaan proeven op te zetten om te bepalen in welk weefsel (bv. corneaal of van de ooglidrand) de primaire waarnemingen van CLD plaatsvinden.
